Caudillo indiscutido y patriota heroico Güemes tuvo un papel primordial en la Guerra de la Independencia.
Después del estallido de la Revolución de Mayo de 1810, la Primera Junta surgida en Buenos Aires envió rápidamente la Primera expedición auxiliadora al Alto Perú. Güemes fue designado al mando de un escuadrón gaucho integrando el Ejército del Norte. Sus gauchos lograron impedir la comunicación entre los realistas que se encontraban en el Alto Perú y los contrarrevolucionarios que habitaban estas tierras.
A partir de ese momento fue fundamental su labor al frente de milicias gauchas que auxiliaron al Ejército del Norte.
En enero de 1814, luego de la derrota da Ayohuma el coronel José de San Martín tomó el mando del Ejército del Norte, ascendió a Güemes otorgándole el grado de teniente coronel y lo designó jefe de las fuerzas de caballería de dicho ejército. A su llegada a Salta, que en ese entonces abarcaba también los actuales Jujuy y Tarija, Güemes comenzó a organizar sus milicias desplegando su famosa guerra de recursos para retrasar el avance de partidas realistas.
En una carta del 23 de marzo de 1814 a Gervasio Posadas, director supremo de las Provincias Unidas del Río de la Plata, el general San Martín advertía: "Los gauchos de Salta solos, están haciendo al enemigo una guerra de recursos tan terrible que lo han obligado a desprender una división con el solo objeto de extraer mulas y ganado."
A mediados de 1814, los gauchos de Güemes controlaban la mayor parte de la zona rural de Salta, lo que obligó al ejército realista a replegarse hacia el norte, abandonando la provincia.
Luego de derrotar al ejército invasor en Puesto del Marqués (en abril de 1815), con 30 años de edad Güemes regresó a Salta y fue aclamado por el pueblo que salió a la calle desconociendo al gobernador nombrado por el gobierno de Buenos Aires. El 6 de mayo de 1815 el Cabildo de Salta conformó una asamblea de notables quienes eligieron (por primera vez no dependiendo de la decisión del Directorio gobernante en Buenos Aires) al coronel Martín Miguel de Güemes como gobernador de la Intendencia de Salta El Directorio tuvo que aceptar tal elección.
Con muy escasos recursos los gauchos de Güemes lucharon fieramente en una larga serie de enfrentamientos casi diarios, cortos tiroteos seguidos de retiradas o emboscadas. Toda la población se sumó, las mujeres, los niños y los ancianos actuaban como espías o mensajeros, también boicoteando las vías de aprovisionamiento del invasor. Cuando los realistas se acercaban a un pueblo o a una hacienda, familias enteras abandonaban sus hogares llevándose los víveres, el ganado, y todo lo que pudiese ser útil para sostener la subsistencia del enemigo. Este tipo de lucha arruinó la economía salteña, pero sus protagonistas prefirieron este descalabro económico a rendirse.
El 7 de junio de 1821, Martín Miguel de Güemes fue atacado por los realistas en Cañada de la Horqueta, murió diez días después el 17 de junio. Tenía solo 36 años.
